1. Comment fonctionnent les antibiotiques ?
Les antibiotiques sont des médicaments qui attaquent sélectivement les bactéries. Leur efficacité réside dans le fait qu’ils agissent sur des structures ou des voies métaboliques propres aux bactéries et n’existant pas dans les cellules humaines, minimisant ainsi la toxicité.
A. Bétalactames
Exemples : Pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, monobactames.
Mécanisme d'action : Ils inhibent la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne. Ils se lient aux « protéines liant la pénicilline » (PBP), qui sont les enzymes (transpeptidases) responsables de la construction du peptidoglycane, le principal composant de la paroi. Sans paroi cellulaire intacte, les bactéries ne peuvent pas résister à la pression osmotique et meurent (effet bactéricide).
Considérations particulières : Ils sont plus efficaces contre les bactéries en croissance active. Son spectre varie considérablement selon les différentes « générations » et types.
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Demander: Si une bêta-lactamine a besoin d'un mur de bâtiment pour agir, serait-il utile de l'associer à un antibiotique qui stoppe la croissance bactérienne (bactériostatique) ?
Répondre: Généralement non. La combinaison pourrait être antagoniste, puisque le bactériostatique arrête la croissance et, par conséquent, la construction de la paroi, éliminant la cible d'action de la bêta-lactamine.
B. Macrolides et lincosamides
Exemples : Azithromycine, Clarithromycine, Érythromycine (Macrolides); Clindamycine (Lincosamide).
Mécanisme d'action : Ils inhibent la synthèse des protéines. Ils se lient à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, bloquant la sortie du tunnel par lequel doit passer la nouvelle protéine. Cela stoppe la production de protéines essentielles aux bactéries (effet bactériostatique).
Considérations particulières : Ils ont une bonne pénétration intracellulaire, ce qui les rend utiles contre les agents pathogènes atypiques (par exemple *Mycoplasma*, *Chlamydia*). La clindamycine a une excellente activité contre les anaérobies et les coques à Gram positif.
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Demander: Pourquoi les macrolides n’affectent-ils pas nos cellules ?
Répondre: Parce que les ribosomes humains sont différents (80S, composé de sous-unités 60S et 40S). Cette différence structurelle est la clé de la sélectivité du médicament.
C. Fluoroquinolones
Exemples : Ciprofloxacine, Lévofloxacine.
Mécanisme d'action : Ils interfèrent avec la réplication et la réparation de l'ADN bactérien. Ils inhibent deux enzymes clés : l'ADN gyrase (chez les Gram négatifs) et la topoisomérase IV (chez les Gram positifs). Ces enzymes sont nécessaires au déroulement et à la séparation de l’ADN lors de la division cellulaire. En les bloquant, il se produit des cassures dans l'ADN qui sont mortelles pour les bactéries (effet bactéricide).
Considérations particulières : Son utilisation en pédiatrie est limitée par les inquiétudes concernant l'arthropathie chez les animaux immatures, bien que le risque chez l'homme semble faible. Ils sont réservés à des infections spécifiques où le bénéfice est supérieur au risque (ex. *Pseudomonas aeruginosa* dans la mucoviscidose).
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Demander: Quel type d’effet (bactéricide ou bactériostatique) attendez-vous d’un médicament qui cause des dommages irréparables à l’ADN ?
Répondre: Un effet bactéricide. Les dommages à l’ADN sont une blessure mortelle que la bactérie ne peut pas surmonter, entraînant la mort cellulaire.
D. Autres groupes importants
- Aminoglycosides (gentamicine) : Ils se lient à la sous-unité 30S du ribosome, provoquant une mauvaise lecture de l'ARNm. Ils produisent des protéines défectueuses qui altèrent la membrane cellulaire. Ils sont bactéricides. Ils nécessitent un transport dépendant de l’oxygène et ne sont donc pas actifs contre les anaérobies.
- Glycopeptides (Vancomycine) : Ils inhibent la synthèse de la paroi cellulaire avant les bêta-lactamines. Ils se lient directement aux précurseurs du peptidoglycane (D-Ala-D-Ala), empêchant leur incorporation dans la paroi. Ils sont bactéricides et actifs uniquement contre les Gram-positifs, car ce sont de grosses molécules qui ne peuvent pas traverser la membrane externe des Gram-négatifs.
- Sulfamides et triméthoprime (Cotrimoxazole) : Ils bloquent séquentiellement la voie de synthèse bactérienne de l’acide folique, essentielle à la production d’ADN. Les humains ne sont pas concernés car nous obtenons de l’acide folique à partir de l’alimentation, nous ne le synthétisons pas. Généralement bactériostatique séparément, bactéricide en combinaison.
2. La lutte contre les bactéries : les mécanismes de résistance
Les bactéries sont des expertes en survie. Ils ont développé des stratégies ingénieuses pour échapper à l’action des antibiotiques. Comprendre ces mécanismes est essentiel pour choisir le traitement approprié.
A. Inactivation enzymatique de l'antibiotique
La bactérie produit une enzyme qui détruit ou modifie l'antibiotique, l'inactivant avant qu'il n'atteigne sa cible.
Exemple classique : Le bêta-lactamases. Ce sont des enzymes qui brisent l’anneau bêta-lactamine, qui est le noyau actif des pénicillines et des céphalosporines.
- Résistant à : Pénicillines (Amoxicilline, Ampicilline), Céphalosporines de 1ère et 2ème génération. Les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) peuvent inactiver même les céphalosporines de 3e et 4e génération.
- Sensible à (Stratégies pour le surmonter) :
- Association avec des inhibiteurs de bêta-lactamase : Amoxicilline/clavulanate, Ampicilline/sulbactam. L'inhibiteur « distrait » l'enzyme.
- Antibiotiques stables aux bêta-lactamases : Céphalosporines de générations supérieures, Carbapénèmes (Imipénème, Méropénème), très résistantes à la plupart des bêta-lactamases (sauf les carbapénémases).
- Antibiotiques d'autres familles : Macrolides, Quinolones, Aminoglycosides (si le germe est sensible).
B. Modification du site Diana
La bactérie modifie la structure de l'endroit où l'antibiotique doit se lier, comme en changeant la serrure pour que la clé ne rentre plus.
Exemples clés :
- *Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline* (SARM) : Il acquiert le gène *mecA*, qui code pour une PBP altérée (PBP2a). Aucune bêta-lactamine (pénicillines, céphalosporines) ne peut se lier à ce nouveau PBP.
- Résistance aux macrolides : Mutation du gène *erm* qui méthyle le ribosome au site de liaison de l'antibiotique.
- Résistance aux quinolones : Mutations dans les gènes *gyrA* et *parC* qui codent pour l'ADN gyrase et la topoisomérase IV.
Options thérapeutiques :
- Pour le SARM : Vancomycine, clindamycine, cotrimoxazole, doxycycline (selon la sensibilité locale).
- Pour la résistance aux macrolides due à une modification ribosomale : Il confère généralement une résistance croisée aux lincosamides (clindamycine). Il faut rechercher une autre famille (par exemple les bêta-lactamines, si le germe est sensible).
C. Pompes à efflux et réduction de la perméabilité
Les bactéries peuvent expulser activement l’antibiotique ou fermer les portes d’entrée afin qu’il n’atteigne pas la concentration nécessaire à l’intérieur.
Pompes à efflux : Ce sont des protéines membranaires qui reconnaissent et expulsent activement les antibiotiques hors de la cellule. Elles peuvent être spécifiques à un médicament ou à large spectre (pompes MDR – Multi-Drug Resistance).
Réduction de la perméabilité : Typique des bactéries à Gram négatif telles que *Pseudomonas aeruginosa*. Ils ferment ou modifient leurs canaux poriques dans la membrane externe, empêchant ainsi la pénétration d'antibiotiques tels que les carbapénèmes.
- Résistant à : Tétracyclines, Macrolides, Quinolones (efflux). Bêta-lactamines, Aminoglycosides (perte de porines).
- Sensible à (Stratégies) : C'est compliqué. Parfois, l’augmentation de la dose de l’antibiotique peut surmonter l’efflux. Pour la perte de porines, il est nécessaire de recourir à des médicaments qui n'utilisent pas cette voie d'entrée ou à la recherche d'alternatives auprès d'autres familles. Le choix dépend de l'antibiogramme.
3. Testez-vous : évaluation finale
4. Bibliographie et ressources
- Nelson. Traité de Pédiatrie. 21e édition. Elsevier.
- Livre rouge : Rapport 2024-2027 du Comité des maladies infectieuses. 33e édition. Académie américaine de pédiatrie.
- Guides de pratique clinique sur les infections pédiatriques de la Société espagnole d'infectologie pédiatrique (SEIP).
- Principes et pratique des maladies infectieuses pédiatriques. 6e édition. Long, Prober, Fischer et Kimberlin. Elsevier.
- Principes et pratiques de Mandell, Douglas et Bennett en matière de maladies infectieuses. 9e édition. Elsevier.
- Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST). Points d’arrêt cliniques et posologie. (www.eucast.org)