1. Wie wirken Antibiotika?
Antibiotika sind Medikamente, die Bakterien gezielt angreifen. Ihre Wirksamkeit liegt darin, dass sie auf Strukturen oder Stoffwechselwege einwirken, die nur für Bakterien gelten und in menschlichen Zellen nicht vorkommen, wodurch die Toxizität minimiert wird.
A. Betalactame
Beispiele: Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Monobactame.
Wirkmechanismus: Sie hemmen die Synthese der Bakterienzellwand. Sie binden an „Penicillin-bindende Proteine“ (PBPs), das sind die Enzyme (Transpeptidasen), die für den Aufbau von Peptidoglycan, dem Hauptbestandteil der Wand, verantwortlich sind. Ohne eine intakte Zellwand können die Bakterien dem osmotischen Druck nicht standhalten und sterben ab (bakterizide Wirkung).
Besondere Überlegungen: Sie sind am wirksamsten gegen aktiv wachsende Bakterien. Sein Spektrum variiert stark zwischen verschiedenen „Generationen“ und Typen.
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Fragen: Wenn ein Beta-Lactam eine Gebäudewand braucht, um zu wirken, wäre es dann sinnvoll, es mit einem Antibiotikum zu kombinieren, das das Bakterienwachstum stoppt (bakteriostatisch)?
Antwort: Im Allgemeinen nicht. Die Kombination könnte antagonistisch sein, da das Bakteriostatikum das Wachstum und damit den Aufbau der Wand stoppt und das Wirkungsziel des Beta-Lactams entfernt.
B. Makrolide und Lincosamide
Beispiele: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin (Makrolide); Clindamycin (Lincosamid).
Wirkmechanismus: Sie hemmen die Proteinsynthese. Sie binden an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms und blockieren so den Ausgang des Tunnels, durch den das neue Protein passieren muss. Dadurch wird die Produktion lebenswichtiger Proteine für die Bakterien gestoppt (bakteriostatische Wirkung).
Besondere Überlegungen: Sie haben eine gute intrazelluläre Penetration und sind nützlich für atypische Krankheitserreger (z. B. *Mykoplasmen*, *Chlamydien*). Clindamycin hat eine ausgezeichnete Wirkung gegen Anaerobier und grampositive Kokken.
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Fragen: Warum wirken sich Makrolide nicht auf unsere Zellen aus?
Antwort: Weil menschliche Ribosomen unterschiedlich sind (80S, bestehend aus 60S- und 40S-Untereinheiten). Dieser strukturelle Unterschied ist der Schlüssel zur Selektivität des Arzneimittels.
C. Fluorchinolone
Beispiele: Ciprofloxacin, Levofloxacin.
Wirkmechanismus: Sie stören die Replikation und Reparatur bakterieller DNA. Sie hemmen zwei Schlüsselenzyme: DNA-Gyrase (bei Gram-negativen) und Topoisomerase IV (bei Gram-positiven). Diese Enzyme sind notwendig, um die DNA während der Zellteilung abzuwickeln und zu trennen. Durch deren Blockade entstehen Brüche in der DNA, die für die Bakterien tödlich sind (bakterizide Wirkung).
Besondere Überlegungen: Seine Verwendung in der Pädiatrie wird durch Bedenken hinsichtlich Arthropathie bei unreifen Tieren eingeschränkt, obwohl das Risiko beim Menschen gering zu sein scheint. Sie sind bestimmten Infektionen vorbehalten, bei denen der Nutzen das Risiko überwiegt (z. B. *Pseudomonas aeruginosa* bei Mukoviszidose).
Überprüfen Sie Ihr Verständnis
Fragen: Welche Art von Wirkung (bakterizid oder bakteriostatisch) würden Sie von einem Medikament erwarten, das irreparable DNA-Schäden verursacht?
Antwort: Eine bakterizide Wirkung. DNA-Schäden sind tödliche Verletzungen, die die Bakterien nicht überwinden können und die zum Zelltod führen.
D. Andere wichtige Gruppen
- Aminoglykoside (Gentamicin): Sie binden an die 30S-Untereinheit des Ribosoms und führen zu einer Fehlinterpretation der mRNA. Sie produzieren defekte Proteine, die die Zellmembran verändern. Sie sind bakterizid. Sie benötigen einen sauerstoffabhängigen Transport und sind daher nicht gegen Anaerobier wirksam.
- Glykopeptide (Vancomycin): Sie hemmen die Zellwandsynthese in einem Schritt vor Beta-Lactamen. Sie binden direkt an die Peptidoglycan-Vorläufer (D-Ala-D-Ala) und verhindern so deren Einbau in die Wand. Sie sind bakterizid und nur gegen Gram-Positive wirksam, da es sich um große Moleküle handelt, die die äußere Membran von Gram-Negativen nicht passieren können.
- Sulfonamide und Trimethoprim (Cotrimoxazol): Sie blockieren nacheinander den bakteriellen Folsäure-Syntheseweg, der für die DNA-Produktion unerlässlich ist. Der Mensch ist nicht betroffen, da wir Folsäure über die Nahrung aufnehmen und nicht selbst synthetisieren. Im Allgemeinen einzeln bakteriostatisch, in Kombination bakterizid.
2. Der Kampf der Bakterien: Resistenzmechanismen
Bakterien sind Überlebensexperten. Sie haben ausgeklügelte Strategien entwickelt, um der Wirkung von Antibiotika zu entgehen. Das Verständnis dieser Mechanismen ist für die Wahl der geeigneten Behandlung von entscheidender Bedeutung.
A. Enzymatische Inaktivierung des Antibiotikums
Das Bakterium produziert ein Enzym, das das Antibiotikum zerstört oder verändert und es inaktiviert, bevor es sein Ziel erreicht.
Klassisches Beispiel: Der Beta-Lactamasen. Dabei handelt es sich um Enzyme, die den Beta-Lactam-Ring aufbrechen, der den aktiven Kern von Penicillinen und Cephalosporinen darstellt.
- Beständig gegen: Penicilline (Amoxicillin, Ampicillin), Cephalosporine der 1. und 2. Generation. Extended Spectrum Beta-Lactamasen (ESBL) können sogar Cephalosporine der 3. und 4. Generation inaktivieren.
- Empfindlich gegenüber (Strategien zur Überwindung):
- Kombination mit Beta-Lactamase-Hemmern: Amoxicillin/Clavulanat, Ampicillin/Sulbactam. Der Inhibitor „lenkt“ das Enzym ab.
- Beta-Lactamase-stabile Antibiotika: Cephalosporine höherer Generationen, Carbapeneme (Imipenem, Meropenem), die gegen die meisten Beta-Lactamasen (außer Carbapenemasen) sehr resistent sind.
- Antibiotika aus anderen Familien: Makrolide, Chinolone, Aminoglykoside (wenn der Keim empfindlich ist).
B. Änderung der Diana-Site
Die Bakterien verändern die Struktur der Stelle, an der das Antibiotikum binden soll, z. B. indem sie das Schloss so verändern, dass der Schlüssel nicht mehr hineinpasst.
Wichtige Beispiele:
- *Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus* (MRSA): Es erwirbt das *mecA*-Gen, das für ein verändertes PBP (PBP2a) kodiert. An dieses neue PBP können keine Beta-Lactame (Penicilline, Cephalosporine) binden.
- Makrolidresistenz: Mutation des *erm*-Gens, das das Ribosom an der Antibiotika-Bindungsstelle methyliert.
- Resistenz gegen Chinolone: Mutationen in den Genen *gyrA* und *parC*, die DNA-Gyrase und Topoisomerase IV kodieren.
Therapiemöglichkeiten:
- Für MRSA: Vancomycin, Clindamycin, Cotrimoxazol, Doxycyclin (je nach lokaler Empfindlichkeit).
- Zur Resistenz gegen Makrolide aufgrund ribosomaler Modifikation: Es führt normalerweise zu einer Kreuzresistenz mit Lincosamiden (Clindamycin). Es sollte nach einer anderen Familie gesucht werden (z. B. Beta-Lactame, wenn der Keim empfindlich ist).
C. Effluxpumpen und Permeabilitätsreduzierung
Die Bakterien können das Antibiotikum aktiv ausstoßen oder die Eingangstüren verschließen, sodass es im Inneren nicht die nötige Konzentration erreicht.
Ausflusspumpen: Es handelt sich um Membranproteine, die Antibiotika aktiv erkennen und aus der Zelle ausstoßen. Sie können spezifisch für ein Medikament oder für ein breites Spektrum sein (MDR – Multi-Drug Resistance Pumps).
Reduzierung der Permeabilität: Typisch für gramnegative Bakterien wie *Pseudomonas aeruginosa*. Sie schließen oder modifizieren ihre Porinkanäle in der Außenmembran und verhindern so den Eintritt von Antibiotika wie Carbapenemen.
- Beständig gegen: Tetracycline, Makrolide, Chinolone (Efflux). Beta-Lactame, Aminoglykoside (Verlust von Porinen).
- Empfindlich gegenüber (Strategien): Es ist kompliziert. Manchmal kann eine Erhöhung der Dosis des Antibiotikums den Efflux überwinden. Für den Verlust von Porinen sind Medikamente erforderlich, die diesen Eintrittsweg nicht nutzen, oder die Suche nach Alternativen bei anderen Familien. Die Wahl hängt vom Antibiogramm ab.
3. Testen Sie sich selbst: Abschlussbewertung
4. Bibliographie und Ressourcen
- Nelson. Vertrag über Pädiatrie. 21. Auflage. Sonst.
- Rotes Buch: Bericht des Ausschusses für Infektionskrankheiten 2024–2027. 33. Auflage. Amerikanische Akademie für Pädiatrie.
- Leitfäden für die klinische Praxis zu pädiatrischen Infektionen der Spanischen Gesellschaft für Pädiatrische Infektologie (SEIP).
- Prinzipien und Praxis pädiatrischer Infektionskrankheiten. 6. Auflage. Long, Prober, Fischer & Kimberlin. Sonst.
- Mandell, Douglas und Bennetts Prinzipien und Praxis von Infektionskrankheiten. 9. Auflage. Sonst.
- Europäisches Komitee für antimikrobielle Empfindlichkeitstests (EUCAST). Klinische Grenzwerte und Dosierung. (www.eucast.org)