1. Com actuen els Antibiòtics?
Els antibiòtics són fàrmacs que ataquen selectivament els bacteris. La seva eficàcia rau en què actuen sobre estructures o rutes metabòliques que són úniques dels bacteris i que no existeixen a les cèl·lules humanes, minimitzant així la toxicitat.
A. Betalactàmics
Exemples: Penicil·lines, Cefalosporines, Carbapenèmics, Monobactàmics.
Mecanisme d'acció: Inhibeixen la síntesi de la paret cel·lular bacteriana. S'uneixen a les "Penicillin-Binding Proteins" (PBPs), que són els enzims (transpeptidases) encarregats de construir el peptidoglicà, el component principal de la paret. Sense una paret cel·lular íntegra, el bacteri no pot suportar la pressió osmòtica i mor (efecte bactericida).
Consideracions especials: Són més efectius contra bacteris en creixement actiu. El seu espectre varia enormement entre les diferents "generacions" i tipus.
Verifica la teva Comprensió
Pregunta: Si un betalactàmic necessita una paret en construcció per actuar, seria útil combinar-ho amb un antibiòtic que aturi el creixement bacterià (bacteriostàtic)?
Resposta: Generalment no. La combinació podria ser antagònica, ja que el bacteriostàtic atura el creixement i, per tant, la construcció de la paret, llevant-li el blanc d'acció al betalactàmic.
B. Macròlids i Lincosamides
Exemples: Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina (Macròlids); Clindamicina (Lincosamida).
Mecanisme d'acció: Inhibeixen la síntesi de proteïnes. S'uneixen a la subunitat 50S del ribosoma bacterià, bloquejant la sortida del túnel per on la nova proteïna ha de passar. Això atura la producció de proteïnes essencials per al bacteri (efecte bacteriostàtic).
Consideracions especials: Tenen bona penetració intracel·lular, sent útils per a patògens atípics (ex. Mycoplasma*, Chlamydia*). La clindamicina té excel·lent activitat contra anaerobis i cocos grampositius.
Verifica la teva Comprensió
Pregunta: Per què els macròlids no afecten les nostres cèl·lules?
Resposta: Perquè els ribosomes humans són diferents (80S, compostos per subunitats 60S i 40S). Aquesta diferència estructural és la clau de la selectivitat del fàrmac.
C. Fluoroquinolones
Exemples: Ciprofloxacina, Levofloxacina.
Mecanisme d'acció: Interfereixen amb la replicació i la reparació de l'ADN bacterià. Inhibeixen dos enzims clau: l'ADN girasa (en gramnegatius) i la topoisomerasa IV (en grampositius). Aquests enzims són necessaris per desenrotllar i separar l'ADN durant la divisió cel·lular. En bloquejar-les, es produeixen ruptures a l'ADN que són letals per al bacteri (efecte bactericida).
Consideracions especials: El seu ús en pediatria és restringit per preocupacions sobre artropatia en animals immadurs, encara que el risc en humans sembla ser baix. Es reserven per a infeccions específiques on el benefici supera el risc (ex. *Pseudomones aeruginosa* en fibrosi quística).
Verifica la teva Comprensió
Pregunta: Quin tipus d'efecte (bactericida o bacteriostàtic) esperaríeu d'un fàrmac que causa mal irreparable a l'ADN?
Resposta: Un efecte bactericida. El dany a l'ADN és una lesió letal que el bacteri no pot superar, portant la mort cel·lular.
D. Altres Grups Importants
- Aminoglucòsids (Gentamicina): S'uneixen a la subunitat 30S del ribosoma i causen una lectura errònia de l'ARNm. Produeixen proteïnes defectuoses que alteren la membrana cel·lular. Són bactericides. Requereixen transport dependent d'oxigen, per tant no són actius contra anaerobis.
- Glicopèptids (Vancomicina): Inhibeixen la síntesi de la paret cel·lular en un pas previ als betalactàmics. S'uneixen directament als precursors del peptidoglicà (D-Ala-D-Ala), impedint-ne la incorporació a la paret. Són bactericides i actius només contra grampositius, ja que són molècules grans que no poden travessar la membrana externa dels gramnegatius.
- Sulfamides i Trimetoprim (Cotrimoxazol): Bloquegen seqüencialment la ruta de síntesi de l'àcid fòlic bacterià, que és essencial per produir ADN. Els humans no se'n veuen afectats perquè obtenim l'àcid fòlic de la dieta, no ho sintetitzem. Generalment bacteriostàtics per separat, bactericides en combinació.
2. La Lluita dels Bacteris: Mecanismes de Resistència
Els bacteris són experts en la supervivència. Han desenvolupat estratègies enginyoses per eludir l'acció dels antibiòtics. Conèixer aquests mecanismes és essencial per triar el tractament adequat.
A. Inactivació Enzimàtica de l'Antibiòtic
El bacteri produeix un enzim que destrueix o modifica l'antibiòtic, inactivant-lo abans que arribi al seu objectiu.
Exemple clàssic: Les betalactamases. Són enzims que trenquen l'anell betalactàmic, que és el nucli actiu de penicil·lines i cefalosporines.
- Resistent a: Penicil·lines (Amoxicil·lina, Ampicilina), Cefalosporines de 1a i 2a generació. Betalactamases d'espectre estès (BLEE) poden inactivar fins a cefalosporines de 3a i 4a generació.
- Sensible a (Estratègies per superar-ho):
- Combinació amb inhibidors de betalactamassa: Amoxicil·lina/clavulànic, Ampicilina/sulbactam. L'inhibidor "distrae" a l'enzim.
- Antibiòtics estables a betalactamases: Cefalosporines de generacions més altes, Carbapenèmics (Imipenem, Meropenem), que són molt resistents a la majoria de les betalactamases (excepte carbapenemases).
- Antibiòtics d'altres famílies: Macròlids, Quinolones, Aminoglucòsids (si el germen és sensible).
B. Modificació del Lloc Diana
El bacteri altera l'estructura del lloc on s'ha d'unir l'antibiòtic, com si canviés el pany perquè la clau ja no encaixi.
Exemples clau:
- *Staphylococcus aureus* Meticilin-Resistent (SAMR): Adquireix el gen *mecA*, que codifica per a una PBP alterada (PBP2a). Cap betalactàmic (penicil·lines, cefalosporines) es pot unir a aquesta nova PBP.
- Resistència a macròlids: Mutació del gen *erm* que fica el ribosoma al lloc d'unió de l'antibiòtic.
- Resistència a quinolones: Mutacions en els gens gyrA* i parC* que codifiquen per a l'ADN girasa i topoisomerasa IV.
Opcions terapèutiques:
- Per SAMR: Vancomicina, Clindamicina, Cotrimoxazol, Doxiciclina (depenent de la sensibilitat local).
- Per resistència a macròlids per modificació ribosomal: Sol conferir resistència creuada a lincosamides (clindamicina). Cal buscar una família diferent (ex. betalactàmics, si el germen és sensible).
C. Bombes d'Eflux i Reducció de la Permeabilitat
El bacteri pot expulsar activament l'antibiòtic o tancar les portes d'entrada perquè no arribi a la concentració necessària a l'interior.
Bombes d'Eflux: Són proteïnes de membrana que reconeixen i expulsen activament els antibiòtics fora de la cèl·lula. Poden ser específiques per a un fàrmac o de gran espectre (bombes MDR - Multi-Drug Resistance).
Reducció de Permeabilitat: Típic de bacteris gramnegatius com *Pseudomonas aeruginosa*. Tanquen o modifiquen els seus canals de porines a la membrana externa, impedint l'entrada d'antibiòtics com els carbapenèmics.
- Resistent a: Tetraciclines, Macròlids, Quinolones (eflux). Betalactàmics, Aminoglucòsids (pèrdua de porines).
- Sensible a (Estratègies): És complicat. De vegades augmentar la dosi de l'antibiòtic pot superar l'eflux. Per a la pèrdua de porines, es requereixen fàrmacs que no facin servir aquesta via d'entrada o buscar alternatives d'altres famílies. L'elecció depèn de l'antibiograma.
3. Posa't a Prova: Avaluació Final
4. Bibliografia i Recursos
- Nelson. Tractat de Pediatria. 21a Edició. Elsevier.
- Xarxa Book: 2024-2027 Report of Committee on Infectious Diseases. 33rd Edition. American Academy of Pediatrics.
- Guies de Pràctica Clínica sobre Infeccions Pediàtriques de la Societat Espanyola d´Infectologia Pediàtrica (SEIP).
- Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6th Edition. Long, Prober, Fischer & Kimberlin. Elsevier.
- Mandell, Douglas, Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 9th Edition. Elsevier.
- European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Clinical breakpoints and dosing. (www.eucast.org)